ENVEJECIMIENTO: EL SECRETO DE LA TELOMERIZACIÓN

Rui Zambujal


Una versión más breve de este artículo apareció en el semanario portugués Expresso, a 9 de junio de 2007, en la página 53 del cuerpo principal (página de opinión), titulado «Luta contra o envelhecimento» (Lucha contra el envejecimiento).

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Fue un momento de iluminación en la investigación sobre el envejecimiento descubrir que los relojes biológicos de nuestras células residen en los telómeros, los extremos de los cromosomas. En cada división celular, estas estructuras pierden parte de su longitud y con el acortamiento progresivo, desde un cierto punto, provocan un cambio en la expresión de los genes a un estado envejecido, que es cuando las células dejan de dividirse y se mueren. Por lo menos en el nivel celular el origen del envejecimiento se habia encontrado.

Desde entonces, los investigadores han determinado que el acortamiento de los telómeros es de importancia crucial en muchos procesos degenerativos humanos, como enfermedades cardiovasculares, osteoporosis, atrofia (envejecimiento) de la piel y el síndrome de Werner (una enfermedad de envejecimiento acelerado), por ejemplo.

Y parece que finalmente ha llegado la hora de la aplicación práctica de estas observaciones. Hasta ahora, sólo se utilizó la introducción del gen de la telomerasa (la enzima que alarga los telómeros) en células envejecidas, lo que resulta en el rejuvenecimiento de los cultivos celulares. Además, hay pequeñas moléculas capaces de hacer una modesta telomerización (alargamiento de los telómeros). Por ejemplo, la Geron Corporation (una empresa estadounidense), que es una de las más activas en la investigación de los telómeros, anunció recientemente que podría disminuir de 2 a 5 veces la carga viral del VIH en cultivos celulares de pacientes con SIDA mediante el uso de una molécula (TAT0002) que estimula la acción de la telomerasa. Los linfócitos T CD8 + del sistema inmune, debido a su hiperactividad en la lucha contra el virus, están envejecidos y no tienen capacidad de replicación (los telómeros de un paciente con SIDA con cuarenta años de edad, son comparables a los de una persona de noventa años); la molécula de Geron los renueva.

Sin embargo, una nueva empresa, la Telomolecular Corporation (también estadounidense), está desarrollando dos nuevos métodos para el alargamiento de los telómeros: el uso de la telomerasa en sí y a través de las moléculas de ADN llamadas nanocírculos. Estas dos moléculas son entregadas dentro del núcleo de cada célula utilizando una tecnología con el nombre de nanopartículas PLGA: Poly (Lactic-co-Glicolic) Acid. La tecnología PLGA (una técnica llamada más específicamente ELMD1) está bien desarrollada y aprobada por la FDA de los Estados Unidos (la agencia reguladora de medicamentos). Las nanopartículas PLGA no son tóxicas, no provocan la respuesta inmune, son biodegradables y cruzan la barrera sanguínea del cerebro, y son un vehículo ideal para el suministro de moléculas demasiado grandes para ser transportadas por otras técnicas.

Los nanocírculos fueron desarrollados por un equipo de la Universidad de Stanford dirigido por Eric T. Kool, y consisten en los círculos de ADN complementarios a la secuencia TTAGGG (la secuencia de letras del código genético que se repite en los telómeros). Se ha demostrado en cultivos de células que son capaces de rejuvenecer los tejidos envejecidos, actuando como una plantilla para la elongación de los telómeros. En el futuro cercano Telomolecular promete crear una oveja telomerizada, que llevará el nombre de Dolly II en honor de la oveja clonada Dolly, que tenía telómeros excesivamente cortos. Ya veremos. [Actualización, 3 de julio 2010: la Telomolecular ya no existe. Sus patentes fueron vendidas a una compañía de Londres llamada RCP Therapeutics, que lleva una vida muy discreta].

¿Cómo es de prometedora esta nueva tecnología? ¿Podemos considerar seriamente una verdadera promesa de rejuvenecimiento? Los datos que se han acumulado desde el año 1998 son muy alentadores. En enero de ese mismo año la revista Science publicó un artículo que describía cómo las células humanas normales, que tienen una esperanza de vida limitada de entre 50 y 70 divisiones (en contraste con las células cancerosas, que se dividen sin límite), se convirtieron en inmortales sin llegar a ser cancerosas mediante la introducción del gen de la telomerasa. Las células rejuvenecidas se mantienen perfectamente jóvenes (producen los antioxidantes catalasa, superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa y otras proteínas en cantidades típicas de las células jóvenes), sin ningún signo de anormalidad (que tienen un número normal de cromosomas, por ejemplo). Estos experimentos, concebido originalmente por Calvin Harley, de Geron Corporation, y Woodring Wright y Jerry Shay, del Southwestern Medical Center de la Universidad de Texas (y colegas) se repitieron más de 800 veces en muchas universidades y empresas. Y los experimentos se realizaron en las células importantes en los procesos de las enfermedades humanas, tales como las células endoteliales (desde el endotelio de los vasos sanguíneos, importantes en la aterosclerosis), las células del epitelio pigmentario de la retina (la causa de la degeneración macular, lo que conduce a la pérdida de la visión) y los fibroblastos (importante en el envejecimiento de la piel y otros tejidos).

Más recientemente (un estudio publicado en 2003 en The Lancet) un equipo dirigido por Richard M. Cawthon medió los telómeros en las células de la sangre de 143 adultos mayores de sesenta años. Se encontró que aquellos que pertenecían al grupo del 50% con mayores telómeros vivían de 4 a 5 años más (4,8 años para las mujeres y 4 para los hombres) que los que pertenecían al 50% con los menores telómeros. Los autores observaron en este último grupo que la tasa de mortalidad era tres veces mayor para las enfermedades cardiovasculares. El 25% con telómeros más cortos tenía una tasa de mortalidad ocho veces mayor en las enfermedades infecciosas que los 75% con telómeros más largos.

También en 2003, en Neurobiology of Aging, los investigadores descubrieron la existencia de una fuerte correlación negativa entre la longitud de los telómeros en los linfocitos T y el nivel de deterioro mental en los pacientes de Alzheimer: cuanto más cortos los telómeros se encontraban en los linfocitos, lo peor fue el estado de salud mental de los pacientes. La longitud de los telómeros en los linfocitos T también estaba inversamente correlacionada con los niveles plasmáticos de la proteína inflamatoria citoquina TNF-alfa. Los investigadores especularon que podría haber un componente inmunológico en la enfermedad de Alzheimer.

Más tarde, en mayo de 2005, en la revista Circulation, los investigadores encontraron que la pérdida de longitud de telómero en las células inmunes se correlaciona con la resistencia a la insulina, una condición asociada con la enfermedad cardiovascular y una muerte prematura, y un aumento de la grasa corporal.

Por último, un modelo animal de interés: en abril de 2000, en un artículo publicado en Science, Robert Lanza y sus colegas demostraron que utilizando, para clonar vacas, una técnica que aumenta la longitud de los telómeros, éstas poseían mayor juventud celular en comparación con las vacas normales a la misma edad: sus células se dividieron en el cultivo más de 90 veces, muy superior a su límite normal (50 a 60 veces). Los investigadores dicen que estas vacas telomerizadas pueden vivir un 50% más que su esperanza de vida normal.

De acuerdo con Telomolecular, ya existen aplicaciones comerciales de telomerización: la Universidad de Tennessee en Memphis produce córneas nuevas de viejas células de la córnea, algo imposible de hacer sin telomerización porque las células originales no se dividen lo suficiente, y una empresa holandesa produce injertos de piel para víctimas de quemaduras.

¿Qué hacer para ganar tiempo mientras estas tecnologías no están listas? Telomolecular tiene la intención de desarrollar, de momento, los productos cosméticos para la piel y el cuero cabelludo, y la razón es que el proceso legal de las licencias es mucho más sencillo para estos productos. Experimentos en cultivos de tejidos han demostrado que las células de la piel (fibroblastos) modificadas para producir la telomerasa segregan niveles mucho más altos de colágeno, restaurando la elasticidad de la piel en un modelo de piel envejecida. Estos experimentos, de los científicos de Geron Corporation y la Universidad de Stanford, se publicaron en agosto de 2000 en la revista Experimental Cell Research. Los productos dirigidos a las enfermedades degenerativas y el envejecimiento en general tendrán que pasar por un proceso regulatorio mucho más largo.

Sin embargo, hay algo que usted puede hacer para retrasar el acortamiento de sus telómeros. En un número dedicado por completo a la biología del envejecimiento de los Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York (Annals of The New York Academy of Sciences, abril de 2002), los científicos del Reino Unido (Thomas von Zglinicki y su colega Gabriele Saretzki) concluyeron en que la tasa de acortamiento de los telómeros depende del estrés oxidativo: cuanto más débiles son las defensas antioxidantes de las células, más rápidamente se «gastan» los telómeros. Por lo tanto, la estrategia es simple: tomar los antioxidantes (vitaminas y minerales, y otros antioxidantes como el resveratrol [actualización 30/03/2013: resveratrol suspendido, debido a los malos resultados], coenzima Q10 [ubiquinol es preferible], extracto de semilla de uva o el ácido alfa lipoico), y llevar a cabo una alimentación lo más antioxidante posible. Es (¿muy?) posible que este pequeño esfuerzo adicional tendrá un rendimiento potencial de muchos años de vida.

Nota: hay un proceso en la química orgánica llamado telomerización, pero en este artículo nos referimos a un telomerización biológica, por supuesto.

Envelhecimento: o segredo da telomerização

Rui Zambujal

Uma versão mais curta deste artigo foi publicada no semanário Expresso, a 9 de Junho de 2007, na página 53 do caderno principal (página de opinião), com o título "Luta Contra o Envelhecimento".


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Foi um momento de iluminação na investigação sobre envelhecimento a descoberta de que os relógios biológicos das nossas células residem nos telómeros, as extremidades dos cromossomas. Em cada divisão celular estas estruturas perdem um pouco do seu comprimento, e esse encurtamento progressivo, a partir de um certo momento, provoca a alteração da expressão dos genes para um estado envelhecido; é aí que a célula deixa de se dividir e morre. Pelo menos ao nível celular estava descoberta a origem do envelhecimento.

Desde esse momento, os investigadores têm determinado que a diminuição do comprimento dos telómeros tem importância fulcral em muitos processos degenerativos humanos, como as doenças cardiovasculares, a osteoporose, a atrofia (envelhecimento) da pele e o Sindroma de Werner (uma doença de envelhecimento acelerado), por exemplo.

E parece ter chegado finalmente a hora da aplicação prática destas observações. Até agora, apenas era utilizada a introdução do gene da telomerase (a enzima que alonga os telómeros) em células envelhecidas, resultando num rejuvenescimento dos tecidos. Para além disso, há pequenas moléculas capazes de fazer uma modesta telomerização (alongamento dos telómeros). Por exemplo, a Geron Corporation (uma companhia americana), que é uma das empresas mais activas na investigação dos telómeros, comunicou recentemente que conseguia uma diminuição de 2 a 5 vezes na carga viral de VIH em culturas de células de doentes de SIDA, através do uso de uma molécula (TAT0002) que estimula a acção da telomerase. Os linfócitos T CD8+ do sistema imunitário, devido a sua superactividade no combate ao vírus, encontram-se envelhecidos e sem capacidade replicativa (os telómeros de um doente de SIDA com 40 anos, nessas células, são comparáveis aos de uma pessoa de 90 anos) ; a molécula da Geron renova-os.

Mas uma nova empresa, a Telomolecular Corporation (também americana), está a desenvolver dois novos métodos de alongamento de telómeros: usando a própria telomerase e através de moléculas de ADN chamadas nanocírculos. Estas duas moléculas serão entregues no interior do núcleo de cada célula utilizando uma tecnologia com o nome de nanopartículas PLGA: Poly (Lactic-co-Glycolic Acid). A tecnologia PLGA (mais precisamente, uma técnica mais especifica chamada ELMD1) é uma tecnologia já bastante desenvolvida e aprovada pela FDA americana (a agência reguladora dos medicamentos). As nanopartículas PLGA não são tóxicas, não provocam reacção imunitária, são biodegradáveis e atravessam a barreira hematoencefálica, sendo um veículo ideal para o aporte de moléculas demasiado grandes para serem transportadas por outras técnicas.

Os nanocírculos foram desenvolvidos por uma equipa da Universidade de Stanford liderada por Eric T. Kool, e consistem em círculos de ADN complementares à sequência TTAGGG (a sequência de letras do código genético que se repete nos telómeros). Já se demonstrou em culturas de células serem capazes de rejuvenescer tecidos envelhecidos, servindo como molde para o alongamento dos telómeros.

No futuro próximo a Telomolecular promete ter uma ovelha telomerizada, à qual pretendem chamar Dolly II em homenagem à ovelha clonada Dolly, que tinha os telómeros excessivamente curtos. Vamos ver.[Actualização de 03 de Julho de 2010: a Telomolecular já não existe. As suas patentes foram vendidas a uma empresa londrina chamada RCP Therapeutics, que leva uma vida muito discreta]

Quão promissora pode ser esta nova tecnologia? Poderemos encarar seriamente uma verdadeira promessa de rejuvenescimento? Os dados que se têm acumulado desde 1998 são muito promissores. Em Janeiro de 1998 a revista Science publicou um artigo em que se descrevia como células humanas normais, que têm uma esperança de vida limitada a entre 50 e 70 divisões (ao contrário das células do cancro, que se dividem sem limite), se tornavam imortais sem se tornarem cancerosas através da introdução do gene da telomerase. As células rejuvenescidas mantêm-se perfeitamente jovens (produzem os antioxidantes catalase, superóxido dismutase, glutationa peroxidase e outras proteínas em quantidades típicas de células jovens) e sem qualquer sinal de anormalidade (têm um numero normal de cromossomas, por exemplo). Estas experiências, originalmente da autoria de Calvin Harley, da Geron Corporation, e de Woodring Wright e Jerry Shay, do Southwestern Medical Center da Universidade do Texas (e respectivos colaboradores) foram repetidas mais de 800 vezes em muitas universidades e empresas. E as experiências foram feitas em células importantes para processos patológicos humanos, como células endoteliais (do endotélio dos vasos sanguíneos, importantes na aterosclerose), células do epitélio pigmentar da retina (na origem da degeneração macular, que leva á perda de visão), e fibroblastos (importantes no envelhecimento da pele e outros tecidos).

Mais recentemente (estudo publicado em 2003 no The Lancet) uma equipa liderada por Richard M. Cawthon mediu os telómeros em células do sangue de 143 adultos com mais de 60 anos. Descobriu que os que pertenciam ao grupo de 50% com maiores telómeros viviam 4 a 5 anos mais (4.8 anos mais para as mulheres e 4 anos para os homens) que os pertencentes aos 50% com menores telómeros. Observou-se neste último grupo uma taxa de mortalidade 3 vezes maior para doenças cardiovasculares. Os 25% com menores telómeros tinham uma taxa de mortalidade 8 vezes maior para doenças infecciosas que os 75% com maiores telómeros.

Também em 2003, na Neurobiology of Aging, investigadores descobriram a existência de uma forte correlação negativa entre o tamanho dos telómeros nos linfócitos T e o nível de declínio mental em doentes de Alzheimer: quanto mais curtos eram os telómeros dos linfócitos pior era a condição mental dos doentes. O comprimento dos telómeros nos linfócitos T estava também inversamente correlacionado com os níveis plasmáticos da proteína inflamatória citoquina TNFalfa. Os investigadores especularam que poderia haver uma componente imunológica na doença de Alzheimer.

Mais proximamente, em Maio de 2005, na revista Circulation, investigadores revelaram que a perda de telómero em células imunitárias está correlacionada com o aumento da resistência à insulina, uma condição associada às doenças cardiovasculares e a uma morte mais precoce, além de mais gordura corporal.

Finalmente, um curioso modelo animal: em Abril de 2000, num artigo publicado na Science, Robert Lanza e colaboradores revelaram que vacas clonadas usando uma técnica que aumenta o comprimento dos telómeros demonstravam uma muito maior juventude celular quando comparadas com vacas normais da mesma idade: as suas células dividiram-se em cultura mais de 90 vezes, limite muito superior ao limite normal (50 a 60 vezes). Os investigadores afirmam que estas vacas telomerizadas poderão viver mais 50% que a sua esperança de vida normal.

Segundo a Telomolecular já há aplicações comerciais das tecnologias da telomerização: na Universidade de Tennessee-Memphis produzem-se novas córneas a partir de células de córnea velhas, algo impossível de se fazer sem telomerização pois as células originais não se dividiriam em número suficiente; e uma companhia holandesa produz enxertos de pele para queimados.

Que fazer para ganhar tempo enquanto estas tecnologias não estão prontas? A Telomolecular pretende desenvolver, para os tempos mais imediatos, produtos cosméticos para a pele e couro cabeludo: a razão é que os processos legais de licenciamento são muito mais simples para esses produtos. As experiências em cultura de tecidos revelam que células da pele (fibroblastos) modificadas para produzir telomerase secretam níveis muito superiores de colágeno, restaurando a elasticidade cutânea de um modelo de pele envelhecida. Estas experiências, de cientistas da Geron Corporation e da Universidade de Stanford, foram publicadas em Agosto de 2000 na revista Experimental Cell Research. Entretanto, os produtos dirigidos às doenças degenerativas e ao envelhecimento em geral terão que passar por processos regulatórios muito mais longos.

Mas há algo que se pode fazer para atrasar o encurtamento dos nossos telómeros, enquanto se espera. Num número completamente dedicado à biologia do envelhecimento dos Annals of the New York Academy of Sciences (Abril de 2002), cientistas do Reino Unido (Thomas von Zglinicki e a sua colaboradora Gabriele Saretzki) concluiram que o ritmo de encurtamento dos telómeros está dependente do stress oxidativo: quanto menores forem as defesas antioxidantes de uma célula mais rapidamente se “gastam” os telómeros. Portanto, a estratégia é simples: é tomar os seus antioxidantes (vitaminas e minerais, e outros antioxidantes como o resveratrol [actualização 30/03/2013: resveratrol descontinuado, devido a maus resultados], a coenzima Q10 [o ubiquinol é preferível], o extracto de semente de uva ou o ácido alfa lipóico), e fazer uma alimentação o mais antioxidante possível. É (muito?) possível que esse pequeno esforço extra tenha um retorno potencial de muitos anos de vida.


Nota: existe um processo em química orgânica chamado telomerização, mas neste artigo referimo-nos a uma telomerização biológica e não química, como é claro.

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